癌症治療 後就高枕無憂了嗎?
本文章轉載自 李岳倫癌症科學研究室- AYL’s view on Cancer/Scientific Research
癌症治療 進程
從放射療法、化學治療藥物、到 2001 年以致癌基因為目標的標靶藥物，這些以殺死癌細胞為目標的治療，初期的確能有效地抑制腫瘤生長，也讓癌症死亡率的確有下降許多，並為病人爭取到許多延長生命的時間。那是不是治療完後就高枕無憂了嗎? 錯了，因為往往在後期，殘存下來的癌細胞發展出抗藥性，常再度復發及轉移最後導致死亡。復發原因何在？這也是過去癌症研究者很想問的問題！
癌症治療 新發現：腫瘤休眠（Tumor Dormancy）
本篇介紹一個一般比較少聽到、比較不注意的機制，腫瘤休眠（tumor dormancy）。什麼是腫瘤休眠？了解其意涵與機制之前，先敘述一個實際的臨床觀察: 臨床上，許多淋巴瘤、乳癌、攝護腺癌等病人接受藥物或手術治療後，長時間沒有復發症狀，但是在體內或血液中卻還是能檢測到散播的腫瘤細胞（circulating tumor cells, CTC 或 disseminated tumor cells, DTC），卻未見腫瘤復發或惡化。治療後殘存下來的腫瘤細胞，就可能處於休眠狀態。因此必然存在著一種機制，可限制腫瘤細胞生長但細胞仍具有增殖的潛能，使這些細胞數年內保持在低增殖狀態。
腫瘤休眠一詞於 1864 年由 Ellen. G. White 提及；於 1954 年由 G. Hadfield 首先用休眠一詞來描述長期存在於人體的癌細胞，但沒有明顯增殖而造成全身或局部腫瘤復發的現象。所以腫瘤休眠並不是新現象、新發現。
腫瘤休眠可以分為腫瘤塊休眠 （tumor mass dormancy）和腫瘤細胞休眠 （tumor cell dormancy）兩種。前者是指腫瘤細胞仍然分裂，但由於血液供應不足或免疫系統被啟動的緣故，腫瘤大小在長時間內無明顯改變；後者是指腫瘤細胞進入細胞週期靜止期，既不增殖也不凋亡，但仍具有增殖的潛能。但目前腫瘤休眠的機制仍眾說紛紜，因此，了解這些休眠癌細胞的超強存活策略將是尋找控制及治療癌症的關鍵因素。
過去十年來，腫瘤微環境觀念的建立與癌症免疫療法的突破，讓癌症研究者重新思考對抗癌症的新策略。因此，一個過去被忽視的觀念浮出檯面：何不與腫瘤和平共處，當癌症是一種慢性病？這個想法牽涉一個重要機制，就是腫瘤休眠，處於腫瘤休眠的病人，如同處於慢性病完全控制的狀態，沒有任何臨床症狀和復發。通常免疫細胞 T 細胞和 NK 細胞會在癌細胞開始要增殖的時候，可去除散播的癌細胞。
腫瘤休眠（Tumor Dormancy）有趣發現
本篇有趣的研究發現，慢性發炎或抽菸會引發治療後休眠癌細胞的甦醒和轉移。在發炎反應時，能吸引嗜中性白血球（neutrophil）產生一些特別的訊號，喚醒已休眠的癌細胞，並促進癌細胞復發、轉移。實驗發現，嗜中性白血球細胞內，在蛋白酶、基質金屬蛋白酶 9 （MMP9）、蛋白修飾酶作用切割後並分泌出 DNA，在白血球外產生一種薄薄的網狀陷阱──「嗜中性球胞外網狀結構（neutrophil extracellular traps, NETs）」，此網狀結構原本是用來攔截、殺死微生物。研究結果發現，小鼠透過吸菸或鼻腔吸入脂多糖（lipopolysaccharide）所引發的肺部慢性發炎，持續的肺炎使休眠癌細胞附近形成 NET，並喚醒休眠癌細胞轉移至肺部。
作者在模擬發炎的動物模型中發現，在肺部及血漿中測得網狀結構（NET），另外在含有尼古丁及 NETs 也會導致休眠癌細胞的甦醒和增殖。而依附在網狀結構上的蛋白酶（elastase 和 MMP9）也會透過重組細胞外基質而誘導休眠癌細胞的甦醒。誘導甦醒的機制是透過蛋白酶切斷基質黏附蛋白（laminin），然後觸發癌細胞表面 Integrin α3β1 的信號傳遞，活化 FAK/ERK/MLCK/YAP 信號途徑，最後誘導癌細胞甦醒。
綜觀上述，癌症治療後，若還抽菸或造成持續發炎的話，可以導致血液嗜中性白血球誘導的網狀結構形成，細胞外基質重組，血液滯流，驅動休眠癌細胞甦醒復發。未來在癌症復發、轉移機制的理解，也要考慮腫瘤微環境中其他基質細胞與免疫細胞（如嗜中性白血球）所誘導的發炎反應。未來可針對嗜中性白血球在發炎反應中的機制，或干擾 NET 形成的方法，讓腫瘤微環境中的發炎反應能受到調節，希望能在未來能找到標靶與免疫治療組合、以及預防癌症復發轉移的新策略。
作者感想
感想，腫瘤休眠病人的腫瘤體積之所以不增加，是因為增殖與凋亡取得了平衡。這平衡除了抑制細胞本身存活機制外，還需 “微環境” 的監控-包括 “血管新生適度控制” 與 “免疫系統” 的活化。倘若在癌症治療後，能避免慢性發炎與促進活血化瘀，避免休眠癌細胞的甦醒，以抑制癌細胞不迅速增長、原位休眠為原則。所以，未來可利用個人化治療使腫瘤休眠，而不一味只追求腫瘤消滅，為與腫瘤共存創造條件。
By 周含諭、李岳倫
#腫瘤微環境 #發炎反應 #癌症休眠 #癌症復發 #免疫逃脫 #嗜中性白血球 #癌症免疫治療
文獻參考:
Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. (2018) Science.; 361(6409).
https://science.sciencemag.org/content/…/6409/eaao4227.long…
延伸閱讀:
工作細胞 EP07癌細胞
https://tw.tv.yahoo.com/…/%E5%B7%A5%E4%BD%9C%E7%B4%B0%E8%83…
腫瘤休眠是癌症治療下一個希望?
https://www.facebook.com/Dr.alanylee/posts/1503709883020137
免疫細胞亦敵亦友，可以殺癌細胞也可以幫助癌細胞擴大版圖
https://www.facebook.com/Dr.alanylee/posts/2364908370233613
